Trường THPT chuyên Nguyễn Du luôn chú trọng phát triển toàn diện cho học sinh, đào tạo nên những lớp học sinh có kiến thức và kĩ năng tốt. Từ phương châm ấy, trường xây dựng nhiều các câu lạc bộ cùng các hoạt động ngoại khóa thường xuyên. Một số câu lạc bộ và tổ chức hoạt động xã hội tiêu biểu của trường như:

• Câu lạc bộ Cộng Đồng (thiện nguyện và hoạt động xã hội)
• Câu lạc bộ âm nhạc NguyenDu Music Club (nghệ thuật)
• Câu lạc bộ Hùng biện Nguyễn Du (tranh biện)
• Câu lạc bộ POEX (tiếng Anh)
• NguyenduRadio (phát thanh)
• D.I.P (thiết kế và đồ họa)
• Câu lạc bộ Sách (văn học)
• Câu lạc bộ PUB.Muas (nghệ thuật)
• Câu lạc bộ Bóng đá THPT chuyên Nguyễn Du (thể thao)
• Câu lạc bộ Bóng rổ THPT chuyên Nguyễn Du (thể thao)
• Câu lạc bộ Cờ vua THPT chuyên Nguyễn Du (thể thao)
• Câu lạc bộ Bơi lội THPT chuyên Nguyễn Du (thể thao)
• Câu lạc bộ Bóng chuyền THPT chuyên Nguyễn Du (thể thao)

Đặc biệt, hiện tại các cựu học sinh của trường cũng đã đóng góp và xây dựng nên "Đỉnh tri thức", cuộc thi tìm kiếm đại diện cho trường tại chương trình Đường lên đỉnh Olympia của VTV. Chương trình đã trải qua 6 mùa với quán quân gần đây nhất là em Lại Quang Lâm, học sinh lớp chuyên Hóa khóa 19-22.

Hàng tháng, tại hội trường 600 chỗ của trường còn tổ chức Chương trình Ngoại khóa giữa 2 khối chuyên. Mỗi chương trình đều là những tác phẩm nghệ thuật được các em học sinh hoàn toàn biên đạo và tập luyện. Những chương trình đều được trình diễn công phu mà vẫn mang đến giá trị giáo dục sâu sắc theo từng chủ đề mà Đoàn trường đưa ra.

Trường còn có sự kiện PROM cuối năm dành cho học sinh khối 12. Đêm PROM 2020 của trường đã diễn ra rực rỡ với chủ đề là SAY.

Trong cuộc thi Đường lên đỉnh Olympia